El reposicionamiento de medicamentos es una oportunidad para enfermos, sistemas de salud y compañías farmacéuticas
La chiripa o serendipia ha tenido mucho que ver en los descubrimientos médicos. Eso y la atenta observación. Basta recordar la penicilina y Fleming o las vacunas y Jenner. Actualmente el sector sanitario no quiere depender de la fortuna o la genialidad de un individuo. Por ello están tratando de sistematizar el reposicionamiento de medicamentos.
Para ello siguen varias estrategias. Por un lado buscar entre las historias clínicas y resultados de ensayos efectos colaterales de interés. Por otro, utilizando los potentes sistemas informáticos actuales, tratar de ver qué moléculas tienen una estructura que pueda actuar sobre determinados receptores diana. Finalmente, el estudio de las vías metabólicas sobre las que actúa un fármaco, pueden dar una pista de en qué enfermedades puede tener efecto, ya que una vía metabólica suele actuar en más de una función del organismo.
La actual crisis sanitaria por la pandemia de Covid-19 hace de nuevo muy relevante el reposicionamiento de medicamentos.
Reposicionamiento de medicamentos
Se conoce como reposicionamiento de medicamentos al desarrollo de un compuesto para su uso en una enfermedad diferente a la que inicialmente se orientaba. Sucede a veces que un fármaco tiene un efecto secundario beneficioso. A veces este efecto acaba siendo el uso principal. A veces este efecto secundario salva al producto que había fracasado en su uso original.
Muchas veces el efecto se detecta en estudios preliminares o en el uso clínico habitual del medicamento. Cuando se tiene suficiente evidencia de su nuevo beneficio se comienza un nuevo ensayo para validar que el efecto es real y conseguir la autorización sanitaria para dicha aplicación.
Ventajas
Las ventajas afectan a todos los agentes implicados, pacientes, sistemas de salud y compañías farmacéuticas. No hay que sintetizar y caracterizar la molécula. No hay que comprobar toxicidad y seguridad en ensayos de Fase I. Hay que considerar que llevar al mercado una nueva molécula desde cero puede suponer hasta 15 años de trabajo y mil millones de dólares en inversión. Y tras ese esfuerzo se estima que sólo entre el 2% y el 8% llega a comercializarse. Y aún comercializada puede surgir un competidor antes de haber amortizado la inversión.
Con el reposicionamiento de medicamentosos, los pacientes disponen de nuevas alternativas terapéuticas. Además, están disponibles en plazo más corto y con costes más moderados.
Esto se extiende a los sistemas de salud, que tienen más opciones y mejores precios. Y ante una crisis sanitaria hay mayores posibilidades de explotar rápidamente el inmenso pool de moléculas obsoletas, de poco interés comercial, ineficaces en su primer objetivo terapéutico, o activas pero con potencial en otras dianas.
Esto mismo sucede con las compañías farmacéuticas, que disponen de enormes bibliotecas de moléculas en las que han invertido gran cantidad de recursos. Si una resulta ser útil, esos esfuerzos se pueden rentabilizar. Al mismo tiempo, una nueva aplicación puede devolver al mercado a una molécula ya superada por otras en el uso que le dio origen. Finalmente, el proceso de autorización es mucho más sencillo para una molécula que ya está en uso clínico.
Uso de la informática
Las capacidades computacionales actuales permiten potentes simulaciones moleculares. Aplicando esto a moléculas existentes frente a dianas terapéuticas concretas se puede simular la afinidad de un fármaco por un posible receptor. Aunque tiene sus limitaciones, el coronavirus tiene una proteína de membrana, una punta de la corona, que se une eficazmente al receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (receptor ACE2). Pero las simulaciones no lo predicen así.
Folding@home
Folding at home es un proyecto de computación compartida. Utilizando los recursos no usados de los PCs de su muchos colaboradores, simula plegamiento de proteínas y sus movimientos. Esto puede tener uso en la búsqueda de fármacos para tratar diversas enfermedades. Por ejemplo pueden ayudar en la búsqueda de sitios activo ocultos a los modelos estáticos de proteínas. Así en un artículo reciente muestran una posible diana terapéutica oculta en una proteína del Ébola. Pretenden logra lo mismo con las proteínas del Covid-19
Si queréis ceder parte de vuestros ciclos de procesador podéis uniros al esfuerzo aquí.
Algunos ejemplos recientes
Nadie puede olvidar el gran éxito de Pfizer, la Viagra. Un producto que empezó su camino para tratar la angina de pecho, pero sus efectos vasculares tuvieron una consecuencia sorprendente, ayudaban con la disfunción eréctil.
Otro famoso éxito es el Minoxidil, un medicamento que fracasó en su primera diana terapéutica, las úlceras gástricas. Pero su potente acción vasodilatadora le dieron una nueva vida para el tratamiento de la hipertensión. Años después Upjohn, tras observaciones al principio anecdóticas y luego en ensayos clínicos, lo comercializaría para el tratamiento de la alopecia androgénica masculina.
Pero además de estos dos ilustres ejemplos tenemos casos como el de la Cloroquina e Hidroxicloroquina, de las que hablamos más adelante. La talidomida, usada para las nauseas de embarazadas con terribles resultados para el feto, ha encontrado nueva vida tratando primero el mieloma múltiple y también algunos efectos de la lepra.
Otros fármacos menos conocidos son la Amantadina comenzó como antiviral pero acabó como parte del tratamiento del Parkinson. La Clonidina era un agente antihipertensivo que ha acabao en el tratamiento del dolor neuropático y el TDAH. La Ketanserina pasó de antihipertensivo a cicatrizante de acción local y tratamiento de las infecciones vaginales. La Fenitoína es un antiepiléptico que se usa también en arritmia y en la neuralgia del trigémino. Aunque existen muchos ejemplos, no podemos ser exhaustivos.
Enfermedades raras y medicamentos huérfanos
Tanto las enfermedades raras como los medicamentos huérfanos pueden encontrar una oportunidad en el reposicionamiento de medicamentos.
Enfermedades raras
Una enfermedad rara o poco frecuente es aquella que afecta a un pequeño número absoluto de personas o a una proporción reducida de la población. Los diversos países y regiones del mundo tienen definiciones legales diferentes para estos casos. En Europa, se considera rara a una enfermedad que afecta a 1 de cada 2000 personas. En Estados Unidos, se define así a un trastorno o enfermedad que sufren menos de 200000 personas, mientras que en Japón a la que afecta a menos de 50000.
Lógicamente es complicado desarrollar medicaciones para estas enfermedades. Puede haber pacientes suficientes pero están dispersos y es complicado diseñar ensayos clínicos apropiados. El coste de desarrollo ha de repercutirse entre pocos pacientes y lo hace insostenible tanto para particulares como para sistemas de salud. Finalmente, el proceso de aprobación administrativa en diversidad de países, implica un esfuerzo difícil de justificar para cualquier empresa.
Medicamentos huérfanos
Los medicamentos huérfanos son medicamentos no desarrollados ampliamente por la industria farmacéutica por razones financieras, aunque responden a necesidades de salud pública.
Fue Estados Unidos el primer país que desarrolla una ley, la Orphan Drug Act en 1983. En ese país el estatus de huérfano permite subvenciones para el desarrollo de estos productos, así como otras medidas de apoyo hasta su aprobación comercial. La Unión Europea inició una política común en este ámbito en 1999.
Según la Unión Europea, un medicamento huérfano es aquel que cumple los requisitos:
- Que se destine a establecer un diagnóstico, prevenir o tratar una enfermedad que afecte a menos de cinco personas por cada diez mil en la Unión Europea.
- Que se destine al tratamiento de una enfermedad grave o que produzca incapacidades y cuya comercialización resulte poco viable sin medidas de estímulo económico.
Las razones por la que un medicamento puede ser huérfano son diversas:
- Productos dirigidos a tratar enfermedades raras. Estos productos son desarrollados para tratar a pacientes que sufren afecciones muy graves que no tengan tratamiento satisfactorio. Estas enfermedades afectan a una pequeña proporción de la población , con frecuencia desde el nacimiento o la infancia. El número de enfermedades raras que no tienen tratamiento disponible actualmente se estima entre 4.000 y 5.000 en el mundo. De veinticinco a treinta millones de personas se ven afectadas por éstas en Europa.
- Productos retirados del mercado por razones económicas o terapéuticas. Por ejemplo, la talidomida fue muy usada como droga hipnótica hace algunos años y fue retirada del mercado cuando fue descubierto su alto riesgo de provocar malformaciones fetales. Aún así esta droga mostró propiedades analgésicas interesantes en enfermedades como la lepra o el lupus eritematoso. Son afecciones que no tienen un tratamiento satisfactorio disponible
- Productos que no han sido desarrollados. en ocasiones derivan de un proceso de investigación que no permite que se patenten. En otros casos se orientan a mercados importantes que, sin embargo, son insolventes (por ejemplo vacunas para enfermedades comunes en el Tercer Mundo
¿Por qué se benefician del reposicionamiento de medicamentos?
Los fármacos huérfanos son poco viables comercialmente. Pero si encuentran nuevas indicaciones pueden fabricarse con mayor facilidad. Eso da oportunidad a los pacientes de sus indicaciones actuales para seguir utilizándolos.
Las enfermedades raras no justifican fácilmente desarrollar una medicación específica. O lo hacen a un coste inasumible. Pero si un fármaco que ya existe se demuestra eficaz para estos pacientes o si un fármaco para estos pacientes se demuestra eficaz para una población mayor, el coste y la accesibilidad del medicamento se reducen enormemente.
Ante el Covid-19
Ante la pandemia del SARS CoV-2 no hay tiempo de sintetizar nuevas moléculas, pasar ensayos de Fase I… Así que los laboratorios farmacéuticos, las universidades, los servicios de salud, los hospitales, los centros de investigación… se lanzaron a la búsqueda de posibles medicamentos activos ante el virus de entre el enorme catálogo de moléculas disponibles.
Hasta 14 fármacos existentes se cuentan en la batería de medicamentos que se están probando contra el Covid-19. Hay antivirales usados contra el SIDA, otros usados contra el ébola, antiparasitarios, antibióticos…
Cloroquina, hidroxicloroquina y azitromicina
Entre los candidatos han sido los más sonados la Cloroquina y la Hidroxicloroquina. Derivados de la quinina e inicialmente desarrollados para tratar la malaria, actualmente se utilizan también para tratar la artritis reumatoide. Lamentablemente, en dos ensayos clínicos recientes, uno en China y otro en Francia, no parecen demostrar eficacia, al menos en monoterapia. A esto se ha de unir el alto riesgo de efectos secundarios, entre otros cardiacos, que han hecho suspender otros ensayos. Habrá que esperar os resultados de otros ensayos en curso.
Se ha hablado también de la Azitromicina, un antibiótico macrólido que puede ayudar por su función anti inflamatoria. No hay ensayos controlados y puede provocar problemas cardiacos. Se ha asociado en tratamientos con cloroquina, pero los efectos cardiacos de ambas drogas sumados suponen un alto riesgo para los pacientes.
Ensayos con tres medicamentos existentes
Hay tres drogas prometedoras en ensayos controlados. Se trata de la Ivermectina, un antiparasitario, una opción que de funcionar sería muy asequible. Está también el Remdesivir, un antiviral desarrollado para tratar el Ébola pero que ha demostrado actividad contra el virus de Marburgo, de la Fiebre de Lassa, el virus sincitial respiratorio o el de Junín. Gilead lo ha licenciado a laboratorios de genéricos para acelerar la producción y abaratarlo. Finalmente está el ensayo con Plitidepsina, de PharmaMar, que tiene propiedades antivirales, antitumorales e inmunosupresoras. Se ha utilizado en mieloma múltiple (autorizado en Australia con muchas restricciones pero no el le Unión europea). También tiene el estatus de Medicamento Huérfano en la UE para el tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda.
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